Dépistage
TSH
(en faveur si normale)
T4 libre
(en faveur si augmentée)
T3 libre
(en faveur si augmentée)
Confirmation diagnostique
Recherche en laboratoire spécialisé :
Recherche de mutation génétique du récepteur aux hormones thyroïdiennes bêta
POINTS CLÉS EN BIOLOGIE MEDICALE
La résistance β aux hormones thyroïdiennes (RHTβ) correspond à un défaut d’action des hormones thyroïdiennes sur leur récepteur β (TRβ). Actuellement, elle est définie par son phénotype hormonal biologique qui correspond à une concentration inappropriée de TSH (normale, dans la très grande majorité des cas ; ou très légèrement élevée) avec des concentrations élevées des hormones thyroïdiennes T4 et/ou T3. Les programmes de dépistage néonatal de l’hypothyroïdie congénitale, lorsqu’ils s’appuient sur la mesure de la TSH et de la T4L (ce qui n’est pas le cas en France), ont permis d’évaluer l’incidence de la RHTβ entre 1/ 40000 naissances (2 cas parmi 81000 nouveau-nés en Oregon, USA) et 1/19 000 naissance (4 cas parmi 75000 nouveaunés au pays basque espagnol).
La RHTβ est une maladie autosomique dominante, secondaire dans environ 85% des cas à un variant pathogène monoallélique du gène du récepteur β des hormones thyroïdiennes (THRB), situé sur le chromosome 3. Quelques cas de variants pathogènes bialléliques ont été décrits avec des phénotypes plus sévères tels que celui du cas princeps. Les variants pathogènes identifiés conduisent à une perte de fonction du TRβ, c’est-à-dire à une diminution ou une perte de la capacité du récepteur TRβ à transactiver ou réprimer les gènes régulés par les hormones thyroïdiennes.
Paramètres biologiques
Le profil hormonal thyroïdien définit la RHTβ : concentration inappropriée de TSH (normale, dans la très grande majorité des cas, ou très légèrement élevée) avec des concentrations élevées d’HT. Selon les patients, les HT peuvent être modérément ou plus franchement élevées (1.5 à plus de 3 fois la norme supérieure). Il n’existe pas de dosage biologique autre discriminant pour le diagnostic de RHTβ. Les marqueurs périphériques d’imprégnation en hormones thyroïdiennes (cholestérol, CPK, sex hormonebinding globulin, enzyme de conversion, ferritine, ostéocalcine, pro-BNP) sont souvent dans les normes, contrairement à ce qui est attendu en cas d’hyperthyroïdie. Cependant, une étude récente
décrit des concentrations plus hautes de LDL cholestérol et de triglycérides et une concentration plus basse de HDL cholestérol chez les patients RHTβ comparées à des sujets sains. Il existerait une élévation de l’index d’insulino-résistance HOMA-IR par rapport aux sujets sains. Cette même série montre une accumulation lipidique intrahépatique et intramusculaire, évaluée par l’imagerie par résonance magnétique (IRM).
Diagnostic moléculaire
La confirmation diagnostique repose sur la recherche des anomalies de THRB réalisée par séquençage haut débit (NGS : next generation sequencing) d’un panel de gènes impliqués dans le transport, l’action (dont THRB) ou le métabolisme des HT (Annexe 4). Cette analyse doit être effectuée dans des laboratoires de biologie moléculaire labellisés et adossés au CRMR-TRH ou aux centres de compétences) (liste des
laboratoires disponible sur le site https///www.orphanet.fr)
Une confrontation des données cliniques, hormonales et moléculaires est parfois nécessaire pour confirmer l’implication du variant génétique identifié.
Synthèse de la confirmation du diagnostic/diagnostic différentiel
Ainsi, le diagnostic de RHTβ est évoqué devant toute élévation de HT sans réduction de la TSH. La persistance de ce profil hormonal et son absence d’aggravation dans le temps, comme sa confirmation dans deux techniques différentes de dosage plaident en faveur d’une RHTβ. L’annexe 5 résume les caractéristiques de la RHTβ et des autres diagnostics hormonalement proches.
L’annexe 6 propose un arbre décisionnel afin d’orienter les explorations face à un tableau clinique et/ou biologique évocateur d’une RHTβ.
